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Parkinson, l'importanza di arrivare prima possibile

Gli studi più recenti, italiani ed internazionali, sulla malattia neurodegenerativa che compromette corpo e mente. I nuovi sistemi di screening e di intervento
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Michael J Fox ci convive da trent’anni, da quando ne aveva ventinove, e ha aiutato molti a capire cosa significhi vivere con l’incertezza di una malattia neurodegenerativa come il Parkinson che progredisce, magari anche lentamente, ma non si arresta. Nessuna autocommiserazione emerge nel suo ultimo titolo fresco di stampa "No Time Like the Future: An Optimist Considers Mortality", solo la frustrazione di scontrarsi con una realtà che si vorrebbe diversa.

Il Parkinson, seconda malattia neurodegenerativa dopo l’Alzheimer, nel nostro paese colpisce tra 250.000 e 300.000 persone e sono 50.000 quelle con parkinsonismi, forme dalla prognosi generalmente più infausta. L’età media di esordio è di 58 anni, in piena età lavorativa. Durante questi mesi di pandemia, l’assistenza è venuta a mancare, come ha denunciato la Società italiana di neurologia Sin. "Le persone con Parkinson sono soggetti fragili e, quindi, più vulnerabili di fronte a Covid-19 e hanno aumentati tassi di mortalità" spiega Alfonso Fasano, co-direttore del programma di chirurgia del Movement Disorders Centre del Toronto Western Hospital in Canada e autore di un lavoro sul legame tra Covid e Parkinson.




"Contemporaneamente allo sviluppo di nuove terapie per Covid-19, infatti, si è battuta la strada dei farmaci già approvati per altri usi, il cosiddetto drug repurposing, tra cui alcune molecole assunte dai parkinsoniani, come la dopamina, l’amantadina o l’entecapone .Abbiamo visto che la terapia farmacologica non protegge i nostri pazienti ma neppure li espone maggiormente al rischio di contrarre il virus o sviluppare forme più severe".


Il Parkinson

Per arrivare a nuovi trattamenti e nuovi dispositivi, serve una profonda comprensione dei meccanismi che scatenano la patologia, la cui caratteristica fondamentale è la progressiva degenerazione che parte da una zona del cervello, la substantia nigra, dove sono localizzati i neuroni pigmentati che producono un neurotrasmettitore fondamentale per l’esecuzione dei movimenti, la dopamina. Tuttavia, ormai è chiaro che alla base della malattia non c’è solo un’alterazione dei neuroni dopaminergici, ma anche dei fasci di connessione dei circuiti dei nuclei della base, e delle loro connessioni con le aree frontali e una generale compromissione dell’intero encefalo. La neurodegenerazione è legata al deposito in varie strutture del sistema nervoso di una forma alterata di una proteina, la α-sinucleina; su questo biomarcatore si concentrano molti studi, per quanto la sua presenza non consenta da sola di prevedere se e quando la persona svilupperà la malattia e neppure di fare una diagnosi.
"La diagnosi è clinica e si basa su quattro sintomi motori: la rigidità, la lentezza, tecnicamente chiamata bradicinesia, il tremore e l’instabilità posturale" spiega il neurologo Alfonso Fasano. Le avanzate metodiche di neuroimmagine, come la risonanza magnetica e la spettroscopia ad emissione di positroni singoli (SPECT) servono per la diagnosi differenziale perché sono molte le patologie, come alcune lesioni vascolari, che possono mimare il Parkinson anche se secondo Fasano "La Spect è sovrautilizzata in Italia perché è utile unicamente per distinguere parkinsonismi psicogeni o indotti da farmaci neurolettici".


Verso la medicina di precisione

La complessità dei meccanismi patogenetici sta portando anche la cura del Parkinson verso l’era della medicina di precisione. Secondo una revisione della letteratura sull’argomento, apparsa quest’anno sulla rivista Jama, il Parkinson è una galassia di "più varianti di malattia con prognosi diverse".

Parkinson: verso la medicina di precisione



Ci sono forme dove i sintomi sono molto precoci, c’è una scarsa risposta ai farmaci e una rapida progressione della malattia. Nella maggioranza dei casi, la malattia è a predominanza motoria, almeno all’inizio, risponde ai farmaci e progredisce lentamente. In generale, si punta alla stratificazione dei pazienti in sottogruppi, per arrivare a una più esatta decisione terapeutica e a una buona previsione della prognosi. Lavori come quello dell’University College di Londra, condotto sulla biobanca Queen Square Brain Bank , "associano dati biologici e clinici per trovare correlazioni tra sintomi alla diagnosi e decorso della malattia, quindi per prevedere chi svilupperà quali sintomi e di quale severità. Un lavoro molto complesso, anche perché i dati già a disposizione, come quelli contenuti nelle cartelle cliniche, non sono sempre completi" spiega Francesca Morgante, neurologa del St George's Hospital di Londra e membro del comitato tecnico scientifico dell’Accademia Limpe-Dismov. "Servono grandi studi di coorte che analizzino dati clinici neurologici e neuropsicologici, di neuroimmagine, fisiologici e genetici. Anche il carattere del paziente conta nella decisione terapeutica".


I sintomi cognitivi

Per quanto già lo stesso medico britannico James Parkinson, che diede il nome alla malattia, ne avesse descritto i sintomi non motori, a lungo ci si è concentrati prevalentemente sui tremore e rigidità, sintomi fortemente invalidanti. Oggi, invece, sappiamo che i sintomi cognitivi sono almeno altrettanto importanti. I pazienti possono andare incontro, a volte anche a pochi anni dalla diagnosi, a disturbi nelle sfere dell’attenzione, della concentrazione, dei processi decisionali, dell’integrazione visuo-motoria. Alcuni sviluppano demenza e, spiega Francesca Morgante, "siamo alla ricerca di biomarcatori di comparsa e di progressione sia liquorali, cioè presenti nel liquor cerebrospinale, sia di neuroimmagine, come alcuni specifici pattern di connettività funzionale". Per questo la ricerca si è concentrata anche sullo studio dell’organizzazione cerebrale funzionale e della connettività delle reti cerebrali ricorrendo ad avanzate tecniche di imaging, una strategia già usata per altri tipi di demenze.

Diagnosi precoce

Nonostante l’attuale mancanza di farmaci neuroprotettivi, capaci di interferire con la morte neurale e quindi posticipare la comparsa della malattia o di rallentarne la progressione, la diagnosi precoce è importante perché "consente di impostare uno schema terapeutico il più efficace e individualizzato possibile" spiega Alfonso Fasano. La ricerca punta all’individuazione di marcatori specifici di malattia, di natura diversa proprio perché l’alterazione dei neuroni dopaminergici ha conseguenze sul sistema motorio ma anche sul funzionamento di tutto il sistema nervoso autonomo. Allo studio attualmente ci sono "la stipsi, che compare fino a 20 anni prima dell’esordio della malattia, la depressione fino a 5 anni prima, disturbi cognitivi, un’improvvisa facilità a smettere di fumare, anch’essa legata alla alterazioni della dopamina" spiega Alfonso Fasano.

"Infine, il fattore associato a sviluppo di malattia più severa, c’è il disturbo comportamentale del sonno Rem, dovuto alla mancata inibizione del tono muscolare che causa un’agitazione anche violenta nel corso del sonno e per la cui diagnosi è necessario un esame poligrafico". Tutti aspetti che, pur insufficienti per una diagnosi, possono però essere spie di un processo patologico in atto. Intanto, prosegue la ricerca di test, anche del sangue, capaci di indicare diagnosi certa, anche con l’aiuto dell’intelligenza artificiale. L’ultimo in ordine di tempo, un lavoro dell’Università della Florida presentato al congresso annuale della Radiological society of north america RSNA in cui un algoritmo è stato allenato a distinguere il fondo oculare di pazienti con Parkinson da quello delle persone sane, metodica che sarebbe sicuramente più economica e di facile utilizzo rispetto ad una tomografia computerizzata o una risonanza magnetica.

Stimolazione cerebrale profonda

Ad oggi, i trattamenti farmacologici puntano a compensare la mancanza di dopamina somministrando la levodopa. Riequilibrare il sistema dopaminergico con le terapie farmacologiche, tuttavia, non è semplice e può portare a sintomi collaterali come comportamenti ossessivo-compulsivi, gioco d’azzardo, ipersessualità. Esiste anche una soluzione chirurgica: la stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS), anch’essa volta al trattamento dei sintomi motori, attraverso l’impianto di elettrodi in aree profonde del cervello consente a una minoranza di pazienti candidabili all’intervento una soluzione di tenere sotto controllo i sintomi. "La Dbs è utile per le fluttuazioni motorie, quando inizia a diminuire l’efficacia dei farmaci" spiega Alfonso Fasano che mette in guardia "Attendere a lungo prima di procedere all’impianto è un errore, per avere un vantaggio è importante agire prima che la lesione progredisca eccessivamente, come mostra anche un lavoro sul Nejm . Questo, come altri studi, guardano alla qualità di vita del paziente e ci dicono che non ha alcun senso attendere finché questa non è distrutta. La Dbs non è l’ultima risorsa ma una soluzione dove anche la tempistica conta".

Di questa metodica, introdotta trent’anni fa, oggi si conoscono limiti e potenzialità; di recente, è andata incontro a notevoli trasformazioni, per quanto riguarda i protocolli di stimolazione, il tipo di elettrodi utilizzati e il luogo di impianto. Inoltre, si va verso una forma di stimolazione chiamata adattativa, o closed loop, che prevede un’applicazione automatica di stimolazioni localizzate al bisogno, quando lo strumento rileva nel cervello del paziente certe oscillazioni, come quelle nella banda beta.



Più di recente, si è iniziato a guardare anche per il Parkinson a un’altra metodica di stimolazione elettrica ma non invasiva. La stimolazione magnetica transcranica o con corrente continua, ancora in fase di sperimentazione, non sta dando risultati nel controllo dei sintomi motori ma è utile per la ricerca, perché consente di studiare il coinvolgimento di aree limitrofe o comunque connesse a quelle che sono oggi target della stimolazione profonda e di farlo in modo reversibile.

I trattamenti del futuro

Tra le soluzioni del futuro, si punta a sviluppare terapie a base di acidi nucleici personalizzate per il tipo di quadro genetico del paziente. Ad esempio, sperimentando dei farmaci per quel 16% di casi che presenta una mutazione del gene Gba, mirati a correggere il deficit enzimatico che sembra avere ruolo causale nello sviluppo della malattia, si propone di esprimere nel cervello del paziente il gene corretto attraverso tecnologie di terapia genica; nei portatori di una mutazione del gene Lrrk2, che codifica per una proteina chiamata dardarina, capace di innescare la malattia , si desidera inibirne l’espressione con tecnologie a base di acidi nucleici.

Altre ricerche puntano all’inibizione dell’alfa-sinucleina e della sua aggregazione con anticorpi monoclonali o con acidi nucleici inibitori, altri alla riduzione dell’infiammazione cerebrale. Altre ancora guardano cosa accade nel cervello in quel decennio in cui la malattia non si è ancora manifestata. Al momento della diagnosi, la situazione è già compromessa e solo il 20% dei neuroni dopaminergici è rimasto intatto. Un dato che conferma, come per l’Alzheimer, che anche nel Parkinson il processo neurodegenerativo inizia molti anni prima della comparsa dei sintomi.

Grazie alla genomica, si conta di intervenire proprio in quella fase. "La nostra comprensione delle malattie neurodegenerative e capacità di curarle hanno un ritardo di almeno un ventennio rispetto ad esempio all’oncologia per le difficoltà di studiare il cervello" spiega Stefano Gustincich, biologo molecolare specializzato nella genomica del sistema nervoso, responsabile dell’area Tecnologie per le scienze della vita LifeTech dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova.

"In IIT, una ventina di laboratori studia gli Rna non codificanti, anche per lo sviluppo di nuove piattaforme tecnologiche per nuovi farmaci per le malattie neurodegenerative e del neurosviluppo. Si scopre un numero sempre maggiore di mutazioni geniche collegate alla patogenesi della malattia e a un maggior rischio di rischio di svilupparla. I farmaci a base di RNA possono essere adattati alle sequenze bersaglio di interesse, essere sviluppati in tempi e a costi inferiori e essere specifici per ogni classe di pazienti. In particolare, il mio laboratorio sfrutta una loro classe, chiamata SINEUP, per la capacità di aumentare la quantità di proteina tradotta dal mRNA al quale li associamo. L’obiettivo è di far produrre dalle cellule del cervello del paziente una quantità maggiore di fattori neurotrofici per ridurre la neurodegenerazione e favorire la salute dei neuroni dopaminergici". Anche per il Parkinson, il futuro che ci aspetta è quello di una terapia ad acidi nucleici.

L’attività fisica è neuroprotettiva e terapeutica

La precocità della diagnosi diventa ancora più fondamentale ora che è chiaro il beneficio che una costante pratica dell’attività fisica regala in termini di qualità della vita e rallentamento della progressione della malattia. Un lavoro su Lancet neurology conferma l’efficacia dell’attività aerobica nel migliorare i sintomi motori di pazienti con una forma mediamente severa di Parkinson. Di questi effetti, si iniziano a studiare anche le basi neurofisiologiche: studi di neuroimmagine hanno mostrato un cambiamento nell’attività dello striato ventrale e un aumento della produzione di dopamina alla risonanza magnetica e alla PET.

"Ormai da un decennio abbiamo scoperto che l’inattività fisica è di danno al paziente e che una costante pratica motoria può consentire anche una riduzione del dosaggio dei farmaci" spiega Francesca Morgante. Gli effetti benefici riguardano anche il funzionamento cognitivo del paziente. Come? Lo mostrano gli studi su modelli animali, "l’effetto passa attraverso la promozione della proliferazione neuronale, della neuroprotezione e della neurogenesi" come scrivevano già nel 2014 gli autori di una revisione degli studi sull’argomento .

Di più. L’attività fisica praticata costantemente è neuroprotettiva in generale e abbassa il rischio di andare incontro a malattia. Un ampio studio longitudinale apparso su Brain , condotto su oltre 43 mila soggetti reclutati nella coorte nazionale svedese e seguiti per una media di dodici anni, mostra che c’è un’associazione tra l’attività fisica complessivamente praticata e la comparsa di Parkinson.

L’ospedale virtuale

"L’effetto della riabilitazione smette quando si interrompono le sedute e quindi il paziente dovrebbe fare degli esercizi sempre, in modo continuo e completo" Nicola Modugno, responsabile del Centro Parkinson dell’Irccs Neuromed di Pozzilli e l’Associazione ParkinZone che organizza ormai da quindici anni attività varie, come il teatro, e soggiorni estivi per persone con Parkinson e parenti dove si pratica la vela, Sail4Parkinson. Non è solo svago: ricerca e clinica confermano che gli stimoli fisici, cognitivi ed emotivi delle attività sportive e artistiche sono in grado di migliorare sensibilmente la gestione di sintomi come apatia, ansia, depressione, paura e anche le alterazioni posturali e i disturbi della coordinazione motoria.

"La logica conseguenza di questi anni di lavoro è stato il trasferimento di molte iniziative on-line lo abbiamo chiamato ospedale virtuale  e ogni giorno per tutta la primavera dalle 19 alle 20 i pazienti si collegavano con i clinici e degli esperti per parlare di tanti temi specifici legati alla malattia. Abbiamo avuto anche un centinaio di persone a sera". A questa esperienza di medicina partecipativa hanno preso parte anche dei pazienti inglesi grazie alla collaborazione con la professoressa Francesca Morgante. Molte le attività che sono state trasferite online: "Ogni giorno per mesi abbiamo organizzato sessioni on-line di danza, teatro, Feldenkreis, ginnastica e, durante l’estate, le attività sono continuate con laboratori di scrittura teatrale creativa e un corso di inglese. Tutto questo conferma l’importanza di iniziative e attività al di fuori degli ospedali, luoghi deputati alla diagnosi e alle strategie terapeutica, ma la vita delle persone può cambiare se i pazienti sono seguiti in un ambiente ecologico".