Il primo farmaco anti Alzheimer approvato dalla Fda americana, l'Aducanumab, da un lato segna una tappa storica nella lotta a questa condizione che distrugge le vite di tante persone e dei loro familiari, ma dall'altro ha molti aspetti che è bene tenere in considerazione perché, pur nel giustificato ottimismo, non si rischino perniciose illusioni. Il farmaco ha avuto una storia travagliata, con una sperimentazione prima interrotta per risultati inconcludenti nel marzo 2019 e poi ripresa nell'ottobre dello stesso anno. E la sua reale efficacia sui sintomi cognitivi dell'Alzheimer è stata messa in dubbio da comitati di esperti.
Anche perché, ad oggi, la scienza non sa dire se l'accumulo di proteina beta-amiloide - che il farmaco rimuove efficacemente - è una causa oppure solo un effetto della malattia. Bisogna altresì tenere presente che l'approvazione del farmaco da parte della Fda può essere stata favorita dalla procedura accelerata che è stata adottata: nel caso di gravi malattie a drammatico impatto sociale per le quali non esistono rimedi, la Fda può adottare questa procedura per velocizzare l'immissione di farmaci sul mercato richiedendo all'azienda farmaceutica di produrre nuovi studi che dimostrino l'efficacia, in caso quelli già condotti non abbiano dato evidenze davvero indiscutibili e quindi accettate da tutta la comunità scientifica. Come è il caso di questo farmaco. Abbiamo chiesto più dettagli a Ivana Rubino, immunologa e vicepresidente medical affairs US and global di Biogen, che è stata coinvolta in tutte le fasi del progetto anti-Alzheimer.
Che cosa significa l'approvazione della Fda e cosa possiamo aspettarci per l'Europa?
"Per noi questo è un giorno storico. Nei 18 anni precedenti non abbiamo avuto nessuna nuova medicina approvata per l'Alzheimer. Nonostante tutti gli sforzi, ci sono stati una serie di fallimenti in questo settore, che hanno avuto un impatto negativo sul modo in cui pensiamo all'Alzheimer e sulla gestione del paziente. L'idea di non avere farmaci ha favorito il sorgere di una specie di nichilismo intorno a questa malattia. Quindi vediamo l'approvazione della Fda come l'inizio di una nuova era. Riguardo all'Europa: abbiamo iniziato tutte le procedure regolatorie anche con l'Ema, e ovviamente non possiamo prevedere come la decisione della Fda possa (o meno) influenzare la decisione dell'Ema".
Se tutto va bene quando potremo vedere il farmaco in Europa?
"I prossimi 12 mesi dovrebbero darci un'indicazione sul futuro del farmaco al di fuori degli Stati Uniti".
Come funziona il farmaco?
"Aducanumab, che in America ha il nome commerciale Aduhelm, è un anticorpo monoclonale che attacca le placche di proteina beta-amiloide. Queste placche si accumulano nel paziente con Alzheimer durante il tempo e danneggiano i neuroni. Ci sono dei dati che suggeriscono che la presenza della proteina possa precedere di 20 anni la comparsa dei sintomi clinici. Quello che abbiamo visto è che quando Aducanumab è usato alla dose alta di 10 milligrammi per chilogrammo, questo anticorpo rimuove le placche e quindi rimuove uno dei segnali caratteristici dell'Alzheimer".
Sì, ma in che modo l'anticorpo può rimuovere la proteina beta-amiloide?
"Questi anticorpi hanno affinità con alcune catene di aminoacidi della proteina beta-amiloide. E in base a come si attaccano alla proteina promuovono la sua rimozione attivando il sistema immunologico, in particolare le cellule microgliali".
Perché fino ad oggi i tentativi di un farmaco contro l'Alzheimer sono falliti? Cosa è cambiato?
"Quando abbiamo cominciato a lavorare sull'Alzheimer, non c'era la possibilità di misurare con precisione la quantità di beta-amiloide nel cervello dei pazienti che mostravano i sintomi clinici. L'introduzione dei biomarcatori ci ha permesso di discriminare i pazienti con accumulo di proteina beta-amiloide e di proteina tau. A questo punto guardando i dati di tutti gli studi falliti, abbiamo imparato una serie di cose: prima di tutto se vogliamo agire sulla patologia, dobbiamo essere sicuri che i pazienti, oltre a presentare i sintomi clinici debbano anche avere l'accumulo di proteina beta-amiloide. E così negli studi abbiamo introdotto l'uso dei biomarcatori per selezionare la popolazione da studiare. E grazie ai biomarcatori abbiamo capito una cosa importante: che la malattia comincia tanti anni prima rispetto alla presenza dei sintomi clinici. Quindi se vogliamo agire sulla malattia, non possiamo aspettare che i pazienti siano in stadio troppo avanzato. È per questo che il nostro programma ha studiato i pazienti nelle prime fasi sintomatiche che sono chiamate "MCI" (Mild cognitive impairment) e "mild dementia". Cambiando queste due variabili negli studi ci siamo potuti focalizzare sui pazienti che effettivamente hanno l'Alzheimer, ma che sono in uno stadio precoce della malattia, e così rimane ancora la possibilità per questi pazienti di poter ridurre l'impatto della malattia sui neuroni. Per tornare alla sua domanda, a fare la differenza sono state le lezioni che abbiamo appreso e abbiamo poi applicato negli studi clinici. Un esempio: gli studi clinici per l'Aducanumab sono stati i primi ad avere tutti i pazienti positivi per la proteina beta-amiloide esaminati con tomografia PET. Così abbiamo potuto verificare direttamente l'azione della medicina".
Qual è stato il momento chiave nello sviluppo del farmaco?
"Quando abbiamo visto i risultati della fase 1B. Questo studio, chiamato "Prime", è stato pubblicato su Nature. Coinvolgeva 197 pazienti, tutti positivi, secondo la PET, alla proteina beta-amiloide. E tutti nella fase iniziale dell'Alzheimer, detta "demenza lieve". Lo studio ha seguito questi pazienti per 12 mesi. Abbiamo studiato l'effetto di diverse dosi dell'Aducanumab: 1, 3, 6, 10 milligrammi. E abbiamo visto che l'effetto del farmaco dipende dalla dose e dal tempo. L'oggetto primario dello studio era la sicurezza, e l'oggetto secondario era misurare (via PET) i cambiamenti nella quantità di proteina beta-amiloide. Abbiamo visto che la rimozione delle placche di proteina beta-amiloide iniziava alla 26esima settimana di cura e continuava fino alla 54esima, ovvero fino alla fine dei 12 mesi. E che la quantità di proteina rimossa dipendeva dalla quantità di anticorpi che veniva usata. Questi dati sono stati presentati nel 2015 a Nizza, e per la prima volta si avevano dei dati che spiegavano come funziona questo anticorpo e la linearità tra la dose e il tempo. Questi dati sono stati usati per disegnare la fase 3 della sperimentazione, che oggi è alla base di questa approvazione del farmaco da parte della Fda".
Qual è il risultato che ritenete più convincente?
"Abbiamo visto che la rimozione della beta-amiloide va dal 59% al 71% dopo 18 mesi di terapia".
Per l'approvazione del farmaco, Biogen ha richiesto la "procedura accelerata". Che significa?
"È una delle opzioni del sistema regolatorio americano. Praticamente è una forma di approvazione che usa i dati su un biomarcatore sulla premessa che questo biomarcatore molto probabilmente è capace di predire un effetto clinico. Questo sistema di approvazione risponde a una serie di necessità, sentite specialmente in malattie come l'Alzheimer per cui non abbiamo medicine. Da un lato la procedura accelerata permette di avere la medicina disponibile per i pazienti al più presto, e dall'altro impegna noi di Biogen a condurre un altro studio (uno studio clinico controllato randomizzato) per misurare il beneficio clinico, vale a dire per mostrare che la medicina non solo rimuove le placche beta-amiloidi, ma anche ha un impatto sulle misure cognitive funzionali e di comportamento".
Di quanto il farmaco riesce a rallentare la progressione dell'Alzheimer?
"Il farmaco rimuove la proteina beta-amiloide, che è uno degli elementi chiave della malattia. Però non possiamo fare affermazioni su quanto la malattia rallenti. Gli studi fatti finora non erano stati disegnati con lo scopo di valutare di quanto si possa rallentare la malattia".
"È un'infusione che dura circa un'ora. E i pazienti la ricevono una volta al mese".
Quali sono gli effetti collaterali?
"Negli studi di fase 3 i pazienti esposti al farmaco hanno presentato come effetto secondario più comune la cosiddetta "aria" (amyloid related imaging anormality), che si può presentare nel cervello come un accumulo di sangue o un gonfiore. Questo sintomo nella maggior parte dei casi è asintomatico. E il 98% delle persone con il sintomo tende ad avere una risoluzione naturale del problema. Il modo per tenere i pazienti sotto controllo da questo punto di vista, ed evitare complicazioni, è monitorarli con risonanza magnetica".
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