Tumore del polmone: cos’è il “passaporto molecolare” e perché serve per tutti i pazienti

Crediti: National Cancer Institute
Crediti: National Cancer Institute 
Una nuova terapia mirata riduce il rischio di recidiva nei pazienti con mutazione EGFR, ma la rimborsabilità del test genetico è prevista solo per la fase metastatica. Intervista a Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia
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Ogni anno in Italia sono stimati circa 41 mila nuovi casi di tumore del polmone e 34 mila sono i decessi. Numeri che fanno di questa neoplasia il big killer per eccellenza, come ricorda Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano. Che ad Oncoline spiega cos’è questa malattia, come si tratta e perché è importante che il test molecolare venga offerto a tutti i pazienti.
 

Dottor de Marinis, quando è possibile ricorrere alla chirurgia?
“Circa il 25% dei casi rientra nel primo e secondo stadio. Si tratta della malattia candidata alla chirurgia, in cui le piccole lesioni polmonari possono essere eliminate dai chirurghi, garantendo elevate percentuali di sopravvivenza. Vi è poi un altro 25% di pazienti con malattia in stadio III, in cui devono essere utilizzate in maniera sinergica tutte le armi a disposizione, cioè chirurgia, chemioterapia, radioterapia e immunoterapia. In questi casi la sopravvivenza a 5 anni è circa del 50%. Resta poi lo stadio IV, metastatico, il più difficile da trattare. Negli ultimi due anni di pandemia, purtroppo, abbiamo registrato un aumento consistente di diagnosi avanzate. Il Covid-19 ha tenuto le persone lontano dagli ospedali per troppo tempo, anche in presenza di sintomi sospetti, e gli interventi chirurgici sono diminuiti. La conseguenza è che oggi osserviamo più pazienti con malattia metastatica. Il nostro obiettivo deve essere aumentare le diagnosi precoci”.

Dott. Filippo de Marinis
Dott. Filippo de Marinis 

Come cambia la sopravvivenza nei casi operabili?
“La sopravvivenza a 5 anni, a seconda delle dimensioni del tumore o della presenza di linfoghiandole con micrometastasi, varia dal 90% nello stadio I al 30% nello stadio III. Quindi vi è una grandissima differenza, all’interno dei diversi pazienti operabili. La chirurgia rimuove il carcinoma a livello macroscopico, ma non riesce a incidere su quello microscopico, rappresentato dalle micrometastasi che si muovono nel sangue e nella linfa e possono portare a una recidiva locale o in organi distanti nel tempo. Vi sono pazienti, come quelli in stadio IA, che dopo l’intervento non necessitano di altri trattamenti e hanno oltre il 90% di possibilità che il tumore non si ripresenti. Invece in altri stadi operabili, a partire da quello IB al IIIA, dove la sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 65% e del 36%, è importante ricorrere alle terapie farmacologiche dopo la chirurgia. È il cosiddetto trattamento adiuvante. Fino a oggi, però, questo approccio si è basato sulla chemioterapia tradizionale, che non riesce ad avere un impatto significativo sulla diminuzione del rischio di recidiva di malattia locale o a distanza, ossia in percentuali superiori al 5%. Basti pensare che, nello stadio III, la probabilità che la malattia torni supera il 60% e, con la chemioterapia adiuvante, questa percentuale si abbassa solo al 55%”.

La chemioterapia rappresenta ancora l'unica possibilità?
“Servono strumenti efficaci per abbassare il rischio di recidiva. Il problema della ricaduta non è solo organico, ma determina un impatto anche a livello psicologico ed emozionale. È molto difficile per un paziente, che è stato sottoposto a intervento chirurgico radicale, accettare un percorso di controllo nel tempo, senza ulteriori terapie, di fronte a un rischio di recidiva che può arrivare fino al 60%. È come restare in un limbo. Così come non è semplice per il paziente confrontarsi con l’oncologo che propone una chemioterapia post chirurgica in grado di ridurre il rischio solo del 5%. Siamo di fronte a un elemento molto critico, perché il trattamento deve essere condiviso con il paziente. Resta un forte bisogno clinico ancora insoddisfatto. La ricerca, negli ultimi 10 anni, è andata principalmente in due direzioni: da un lato l’immunoterapia, dall’altro le terapie a bersaglio molecolare su geni alterati. Questi due approcci, che già rappresentano le colonne del trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, si stanno dimostrando efficaci anche negli stadi più precoci”.

 

Come possono essere individuate queste alterazioni genetiche?
“L’adenocarcinoma polmonare esprime una serie di geni del tumore, individuabili con le tecniche di sequenziamento genico, come quella NGS (Next Generation Sequencing, ndr.) disponibile in circa la metà  dei laboratori del nostro Paese. Queste tecniche sono in grado di sequenziare un genoma di 100 geni. E su 100 geni analizzati, di solito uno solo è responsabile dello sviluppo del tumore. In circa il 60% dei casi di adenocarcinoma possiamo identificare un gene attivante. In Europa sono disponibili farmaci mirati per circa una decina di questi geni, e in Italia sono rimborsate terapie per 4 di essi, mentre per gli altri 6 sono in corso studi clinici. Purtroppo, nel nostro Paese è ancora poco diffusa la pratica di riferire i pazienti in cura nei centri minori a quelli più complessi, e i cittadini trattati nelle strutture periferiche sono sicuramente svantaggiati, perché non hanno la possibilità di essere inclusi nelle sperimentazioni più importanti”.  

In che modo le terapie mirate stanno modificando il trattamento dopo la chirurgia?
“Stiamo assistendo a un cambiamento radicale della pratica clinica. A giugno 2021, l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha approvato una nuova terapia mirata, osimertinib, per il trattamento adiuvante dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio precoce (IB-IIIA) che presentano mutazioni del gene EGFR. L’approvazione da parte di EMA si è basata sui risultati senza precedenti dello studio di Fase III ADAURA, in cui osimertinib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia. Nello studio ADAURA, che ha coinvolto circa 680 pazienti, il trattamento adiuvante con osimertinib ha ridotto il rischio di recidiva dell’83% nei pazienti con malattia in stadio II e IIIA e dell’80% nella popolazione complessiva dello studio, cioè i pazienti con malattia in stadio IB-IIIA. I vantaggi ottenuti sono davvero importanti e definiscono un nuovo standard di cura per questa popolazione, a fronte di un’ottima tollerabilità. Sono 8 i centri in Italia che sono stati coinvolti nello studio”.

Lei è uno dei coautori dello studio ADAURA, pubblicato sul “New England Journal of Medicine”. I risultati preliminari della sperimentazione stanno già modificando la pratica clinica. La molecola è disponibile in Italia?
“Osimertinib è collocato in classe Cnn (fascia C non negoziata). In questo modo è consentita la commercializzazione del farmaco sul nostro territorio, prima della negoziazione del prezzo di rimborso presso AIFA. Di fatto è garantita l’accessibilità al farmaco, anche se il costo resta a carico dell’ospedale che decida di acquistarlo, al prezzo politico di 1 euro a confezione mensile, fino alla conclusione dell’iter di negoziazione. Così, ai pazienti operati in modo radicale che esprimano la mutazione del gene EGFR è offerta la possibilità di poter seguire questa efficace terapia biologica per tre anni. La collocazione in Cnn è il passaggio intermedio, prima della decisione sulla rimborsabilità”.

In quali pazienti va eseguito il test molecolare?
“La presenza di un gene attivante costituisce un fattore prognostico negativo in senso assoluto, ma se per tale gene sono disponibili farmaci efficaci, la situazione si ribalta. La disponibilità di farmaci come osimertinib rende quindi necessario eseguire, in tutti i pazienti operati, l’esame molecolare per verificare l’alterazione del gene, perché così possiamo individuare i pazienti candidabili alla terapia mirata. Oggi, però, la rimborsabilità del test molecolare è prevista soltanto per lo stadio metastatico, mentre andrebbe applicata indipendentemente dallo stadio della malattia. Il cosiddetto ‘passaporto molecolare’ va cioè esteso a tutti i pazienti operati, anche a quelli con diagnosi in stadio iniziale, per permettere l’utilizzo di tutte le possibilità di trattamento anticipato con farmaci biologici efficaci”.   

 

Va migliorata anche la collaborazione multidisciplinare?
“Serve un cambiamento culturale, organizzativo e scientifico del rapporto chirurgo-oncologo, che potrà migliorare la storia naturale della malattia e cambiare la pratica clinica quotidiana. Chirurgo e oncologo devono condividere i dati scientifici: è essenziale l’esame molecolare sul materiale istologico studiato dal punto di vista chirurgico, per poter impostare il miglior percorso di cura”.